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实验方案

慢性间歇低氧对外周血细胞影响的研究进展

慢性间歇低氧对外周血细胞影响的研究进展


文章作者:李津娜 陈宝元


阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)与动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心律失常、脑血栓、脑出血、糖尿病等疾病密切相关,其睡眠过程中反复出现低氧-复氧的循环过程,形成该病的核心病理生理学特点即慢性间歇低氧(CIH)


CIH可以诱发机体产生一系列炎症和氧化应激反应,导致系统性损伤,特别是OSAS相关心、脑血管并发症,而血管内皮损伤是导致上述疾病的共同病理基础。


外周血细胞与血管内皮直接接触,是重要的炎症细胞,CIH对血细胞的影响直接或间接影响到血管内皮的损伤与修复,进而影响到心脑血管并发症的发生和发展,下面简要对该领域研究做相关综述。


一、CIH与外周血白细胞


白细胞与内皮细胞的激活和黏附是血管炎症和损伤的关键过程,与OSAS相关血管并发症发生发展密切相关。


C1H可以激活外周血中性粒细胞和淋巴细胞,激活相关免疫通路;影响凋亡进程和黏附功能,改变血细胞与内皮间相互作用的时间和反应介质,进而导致炎症损伤和修复的平衡失调。


()CIH与外周血中性粒细胞


外周血多型核细胞(PMN)主要是外周血中性粒细胞,PMN的数量占全部循环白细胞近60%,是体内重要的炎症细胞,可释放多种炎症因子、化学因子和黏附因子参与机体免疫反应。


常氧状态下,PMN与血管内皮细胞间的相互作用保持动态平衡,PMN的正常凋亡是防止炎症损伤,保护血管内皮的基本机制。


但在CIH状态下,PMN细胞内NF-KBbcl-2家族、p38MAPK及细胞内信号调节激酶(ERKl/2)等相关凋亡通路发生了不同程度的改变,导致PMN凋亡延迟,PMN生存时间延长;


另一方面凋亡延迟的PMN持续激活,L-选择素、E-选择素和P-选择素的表达增强,与内皮细胞的黏附增强,释放高水平的活性氧簇(ROS)


同时CIH状态下内皮细胞被激活,内皮细胞表面黏附分子、选择素和整合素的表达增加,细胞内P选择素等因子进入循环血,促进PMN凋亡延迟及细胞间黏附加强,相互作用时间延长,PMN向内皮细胞释放炎性细胞因子、蛋白溶解酶、白三烯、ROS等介质,诱导内皮细胞损伤和凋亡,进而加速内皮功能障碍和动脉硬化的发生与发展。


OSAS患者的呼吸暂停低通气指数(AHI)是预测PMN凋亡比例的独立因素,抑制PMN的凋亡促进内皮损伤口。


促进PMN的凋亡是消除炎症和保护内皮细胞的基本机制和重要的途径,近年来体外研究显示,阻断p38MAPK、应用NF-kB抑制剂治疗和抑制IL-8的产生都有效地增加了CIH暴露下的PMN的凋亡。


()CIH与外周血淋巴细胞


淋巴细胞参与体内多种免疫应激反应。CIH对淋巴系统的影响同样参与了血管内皮的损伤机制。OSAS患者外周血淋巴细胞略有增多,经CPAP治疗后出现下降,其下降的主要原因是CD;淋巴细胞下降,推测OSAS炎症反应与CD;淋巴细胞密切相关。


受激活调节正常T细胞表达和分泌趋化因子(RANTES)是趋化性细胞因子CC亚族成员(CCL),也被命名为CCL5,主要由CD8T淋巴细胞分泌,是动脉粥样硬化形成的关键趋化因子。


CIH状态下脾脏淋巴细胞增生,血管平滑肌细胞肥大,过表达RANTES/CCL5,血管外膜及膜周T-淋巴细胞浸润,导致内皮炎症和损伤。


抑制RANTES的过表达可以抑制血管内膜、中膜肥厚及炎症反应中和促动脉粥样硬化的异常血脂,阻止动脉内膜中层的增厚及炎症反应,减轻CIH导致的动脉粥样硬化。


有学者认为OSAS是在T淋巴细胞调节下的一种慢性炎症性疾病。OSAS患者外周血Thl7细胞及Thl7相关细胞因子IL-17IL-16增加,而调节T细胞(Treg)数量、Treg相关细胞因子TGF-β(1)Foxp3 mRNA表达水平均下降,Thl7/Treg比值升高,且Thl7/Treg比值与OSAS程度呈正相关。


OSAS病情的进展伴随着外周血Thl7/Treg比值失衡,微环境中促炎因子的增加,进而导致相关并发症的发生发展。


二、慢性间歇低氧与外周血红细胞


OSAS患者的红细胞压积、红细胞数量和平均血红蛋白浓度均有不同程度升高,部分患者形成继发性红细胞增多症,红细胞变形能力下降,心血管系统并发症风险增高。红细胞分布宽度(RDW)是反映红细胞体积异质性的参数。


与左心衰、肺动脉高压预后不良相关。OSAS患者RDW增加,且与AHI指数呈正相关,与夜间最低血氧饱和度、夜间平均血氧饱和度呈负相关。


RDW检测简便廉价,可作为OSAS患者的临床筛查指标之一,而且是OSAS合并心血管疾病的独立相关因素。


三、慢性间歇低氧与血小板


血小板激活和聚集是动脉粥样硬化血栓形成的病理生理学的核心过程。重度OSAS患者的平均血小板体积(MPV,一项反映血小板激活,提示动脉粥样硬化血栓形成的新的指标)明显增大,血小板分布宽度(PDW)明显增高,提示OSAS患者的血小板相对呈激活状态,可能增加动脉粥样硬化血栓形成的风险,PDW可能作为OSAS严重程度的标志物,MPV可以作为OSAS心血管疾病的标志物。


而且血小板功能和高凝状态在血管性疾病的发生机制中扮演重要角色,今后OSAS相关的研究亦会进一步增加。


外周血液成分是与内皮细胞接触最密切的体液成分,血细胞的形态、数量、功能及其相关的免疫应答反应直接影响着内皮的损伤和修复,进而直接或间接影响血管相关疾病的发生和发展。


总之,CIH对血细胞影响的相关研究仍十分有限,许多问题期待进一步深入的研究和探讨;相关机制的阐明,可能对CIH相关的心脑血管疾病的诊断、治疗提供新的方向。


中华结核和呼吸杂志20142182


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