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实验方案

阻断星形细胞激活可延缓严重缺氧引起的小鼠癫痫发作和呼吸停止

阻断星形细胞激活可延缓严重缺氧引起的小鼠癫痫发作和呼吸停止

 

严重缺氧可以诱发癫痫发作另一方面,癫痫伴发作后通气抑制,可导致严重缺氧并进一步恶化癫痫状态这种恶性循环对可能伴有缺氧发作,例如支气管哮喘和睡眠呼吸暂停患有癫痫症和呼吸系统疾病的患者构成严重威胁然而,低氧性癫痫和发作后通气抑制的确切病理生理机制仍不清楚。

最近的研究表明,星形胶质细胞在大脑的各种功能中发挥着积极的作用并认为星形胶质细胞还与各种神经系统疾病如癫痫的异常网兴奋性的进化密切相关

通过检查脑电图和严重缺氧的反应和是否使用阿鲁地酸药理性抑制星形胶质细胞的激活研究星形胶质细胞是否在缺氧条件下在癫痫的生成和传播活动扮演着重要的角色此外,还分析了阿鲁地酸对小鼠皮层分离的星形胶质细胞的作用,以检测皮质星形胶质细胞在缺氧状态下是否被激活,以及是否被阿鲁地酸直接阻断激活。

研究采用48只成年雄性C57BL/6小鼠7-10周龄。分成两组(每组24)一组小鼠只接受载体二甲基亚砜DMSO 0.45 ml/kg以生理盐水稀释注射0.56 ml/kg的作为载体,另一组小鼠在开始记录前给予星形细胞活化抑制调节剂阿鲁地酸预处理阿鲁地酸100 mg/kg。将阿鲁地酸溶于DMSO和生理盐水的混合溶液中,并测定了阿鲁地酸、DMSO和生理盐水的比例1:4:5体积比。虽然DMSO单独在高剂量时可以影响脑功能,但本研究中使用的DMSO总剂量不超过1.0 g/kg,远远低于开始影响通气的3.5 g/kg剂量全部采用腹腔注射。

实验过程记录脑电图并在实验环境下进行全身积描记术通气后,记录内气体切换至5%氮平衡,直至发作癫痫及通气抑制,再迅速切换回空气浓度

严重缺氧在初始时增加了通气,随后所有小鼠都出现癫痫发作和通气抑制。14只未加阿鲁地酸的小鼠在缺氧负荷时出现呼吸停止。而经阿鲁迪酸预处理的22只小鼠未出现呼吸停止。阿鲁酸组从缺氧到癫痫发作的时间明显长于未加阿鲁酸组。阻断星形细胞的活动可以延缓癫痫的发生,防止呼吸停止。

 

不加阿鲁迪酸的低氧负荷试验的记录。从上到下室氧浓度、呼吸流量全身积图,向上吸气、脑电图原始信号、脑电图谱图。最上面的abcd对应于图2中展开的跟踪显示的时间。癫痫发作后立即抑制脑电图活动

两组小鼠在室内空气、初始低氧通气增强期和低氧通气抑制期的通气变量概述如下。不用阿鲁地酸预处理的老鼠在空气条件下的中位数VTRRVE6.97(4.94 - -8.45)μl / g 161(144 - 186)/分钟呼吸1.17(0.89 - -1.31)ml / g /分钟初始低氧通气增强期8.65(7.53 - -9.32)μl / g258(237-285)2.17(2.07-2.45)ml/g/min低氧通气抑制期10.89(9.50-11.75)μl / g 60(53 - 66)/分钟和0.65 (0.59 - -0.68)ml / g /分钟用阿鲁地酸预处理的老鼠在空气条件下的中位数VTRRVE7.12(5.22 - -8.35)μl / g,158(149-180)/分钟,1.13 (0.75-1.30)ml/g/min初始低氧通气增强期7.86(6.73 - -8.93)μl / g249(215 - 284)/分钟和1.95(1.79-2.20)低氧通气抑制期9.14(8.23 - -10.93)μl / g51(39-60)/分钟和0.48(0.43-0.54) ml/g/min

 

呼吸流量(吸气向上)和脑电图原始信号的记录1所示。(a)阿鲁地酸给药前空气中的呼吸流量和脑电图信号。(b)在癫痫发作出现缺氧时呼吸流量和脑电图信号。c通气抑制前后低氧状态下的呼吸流量及脑电图信号(d)缺氧呼吸停止前后的呼吸流量和脑电图信号。呼吸停止前喘息,在停止通气前脑电图变得平坦。呼吸停止的时间用箭头表示

 

 

 

塔望科技生产的全身体积描记系统,可实现4通道、8通道同时测量,可控制低氧环境。可研究低氧干预下的呼吸指标的变化,测量参数全面,如呼吸频率、潮气量、分钟通气量、吸气时间、呼气时间、呼气峰值流速、Penh等。可用于低氧诱发的癫痫研究。

 

本文研究内容来源:

Isato Fukushi, Blockade of astrocytic activation delays the occurrence of severe hypoxia-induced seizure and respiratory arrest in mice,J Comp Neurol. 2019;1–8.





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